早在21世纪初，这种关于纳米药物的想象就经常以动画片的办法向人们标明，纳米药物或将是对立肿瘤的灵丹妙药，能够找到并进入肿瘤安排，将肿瘤细胞一扫而光。

　　可是，波士顿布莱根妇女医院的内科医生兼生物材料学家Omid Farokhzad却说，他现在一看到相似的视频，就感到十分为难。他解说道：“15年前，咱们以为，假如将一些肿瘤靶向分子结合在纳米颗粒外表，它就能够进入肿瘤细胞。可是现在看来，这个主意十分天真。”

　　被迫（左上）/ 自动靶向（右上）运送纳米药物，淋巴回流体系受损（右下）促进纳米药物在肿瘤部位停留。（图片来历：Science Translational medicine）

　　从理论上讲，纳米药物能够往患者身体任何需求医治的部位精准地运送一种或多种药物，不只能够增强药物作用，一同还能够防止传统化疗因为药物全身作用导致的副作用，而纳米药物一切这些优势都得益于纳米颗粒的巨细。纳米药物范畴一个最中心的假定便是：假如纳米颗粒满足小，它们就能够从肿瘤周围疏松多孔的血管走漏到肿瘤安排中，可是这些颗粒又满足大，不会经过正常血管浸透进入正常安排。依据这样一种被迫靶向的战略，这个范畴现已有一系列成功的临床实验，它们都运用纳米颗粒携载药物，防止它们在心脏及其他非靶标部位堆集，然后下降对正常安排的毒副作用。

　　与此一同，研讨人员一直在测验进步纳米颗粒针对肿瘤安排的自动靶向才干，但这更难完结。迄今为止，人类肿瘤杂乱紊乱的生物学特性使大多数尽力都付之东流。

　　因此研讨人员开端测验新手法，他们依据纳米颗粒与细胞、安排相互作用的数据对纳米药物进行再造。他们也在尽心竭力研讨为什么纳米药物对某些患者和肿瘤有用，对另一些却无效。在摆脱了这个范畴不切实际的幻想之后，纳米药物研讨人员现在期望研宣告一种当之无愧的更有用的靶向医治办法。

　　在刚刚曩昔的2016年，纳米药物范畴遭受重创，好像让纳米技能科学家们开端发自内心地自我反思。5月，因为临床实验成果令人绝望，股票成绩欠安导致无力偿还债务，坐落马萨诸塞州（译注：华人习气称为麻省）剑桥市的一家国际尖端纳米药物公司——BIND Therapeutics宣告破产。这家由Farokhzad和MIT出色化学工程师、企业家Robert Langer一同创建的公司，在创建之初就备受重视。调查人士对他们运用先进的化学工程及计算机自动规划技能进行高分子纳米颗粒规划的做法赞誉有加，这些技能能够让高分子纳米颗粒经过外表的肿瘤靶向分子，自动攻击肿瘤细胞。

　　纳米药物研讨人员对BIND公司的战略报以很高的期望，成果却功败垂成，让人扼腕叹息，可是随后5月宣告的一篇关于纳米药物范畴的荟萃剖析总述论文给研讨人员带来了更深的惊惧。多伦多大学纳米技能科学家Warren Chan和他的搭档剖析了曩昔10年、超越100篇关于纳米药物的文章，成果发现不管是否具有自动靶向才干，一切的纳米颗粒均匀只有约0.7%的打针剂量进入肿瘤。Chan说：“这个功率低到让我吃惊，因为一谈到‘纳米’，人们立刻就会想到‘靶向’，这是纳米药物研讨人员潜意识里的假定。”

　　当然这篇总述也受到了一些质疑。一些研讨人员以为，这篇总述将不同肿瘤、不同药物及不同纳米颗粒的数据放在一同剖析不合理。MIT的生物医学工程师Sangeeta Bhatia则以为，虽然不到1%的富集量听起来好像并不多，可是“假如这么多的药物都在正确的细胞（即癌细胞）中，那也是十分有用的。”

　　也有人很认同Chan振聋发聩的呼吁：应该以愈加令人信服的依据标明纳米颗粒是否能够明显进步药物的靶向运送功率，是否能够在临床患者身上发生明显作用。迈阿密大学医学院的生物医学工程师Shanta Dhar以为：“对纳米药物范畴的研讨人员而言，Chan的计算成果展现了一个十分漆黑、失望的现实，可是咱们有必要面对现实，并一往无前。”

　　当然，2016年纳米药物范畴也有一些好消息。例如6月爱尔兰都柏林Jazz Pharmaceuticals的子公司Celator宣告：他们一项运用纳米药物医治急性髓性白血病的3期临床实验成果很达观。这家公司将两种抗癌药物一同包载在脂质体纳米颗粒中，构成的纳米药物能够在必定程度上进步化疗药物抗癌作用。马里兰州贝塞斯达美国国家癌症研讨所研讨中心主任Piotr Grodzinski解说说，因为这种癌症患者总生存率极低，因此哪怕一点小小的进步都值得重视。

　　Grodzinski以为，在缺少传统医治手法的疾病范畴，纳米药物将大有作为：“纳米药物需求运用在那些以现有手法无法确诊或许医治的疾病上。”

　　纳米药物体内运送屏障：单核巨噬体系吞噬、非特异性散布、瘤内压、血液流变学约束、细胞吸取及内在体逃逸、多药耐药性（图片来历：Nature Biotechnology）

　　耶鲁大学生物医学工程师Mark Saltzman以为恶性胶质瘤便是这样一种疾病。这种脑癌患者的生存率数据令人懊丧，大多数患者在确诊一年以内就会逝世。Saltzman期望规划一种能够靶向胶质瘤干细胞的纳米药物，因为在传统的化疗或放疗过程中，胶质瘤因为藏身于大脑深处而躲过一劫，并终究导致肿瘤复发，因此让药物抵达大脑深部对医治恶性胶质瘤至关重要。

　　可是将药物运送到大脑十分困难。大脑血管壁的细胞衔接比机体任何其他循环体系都要严密，然后构成了一种能够让物质挑选性经过的结构——血脑屏障，它答应葡萄糖及其它必需营养物质经过，却能够阻挠毒素及纳米颗粒的进入。一同，大脑还拿手将现已进入其间的药物排出脑外。

　　巩固的血脑屏障使Saltzman抛弃了传统的给药办法——将纳米颗粒打针到血液中让它们自己抵达方针部位。相反，这位耶鲁的研讨者企图绕到血脑屏障之后，直接将纳米颗粒打针到脑部安排液中，然后选用一种叫做对流增强传输的办法将药物送达大脑深处。这种办法需求在药物打针时施加必定的梯度压力，使脑部安排液构成对流，然后运送药物。

　　其他研讨人员现已证明，这种办法能够进步脂质体纳米颗粒的运送功率，一同脂质体纳米颗粒也满足大，能够停留在大脑中防止被排出脑外。可是因为脂质体纳米颗粒不具有药物缓释的才干，Saltzman转而测验一种由聚乳酸-羟基乙酸共聚物（Poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA）制成的纳米颗粒。在手术缝合线和植入器械中，PLGA是一种常用的高分子。因为脑安排细胞空隙宽度和肿瘤安排细胞空隙相同，仅为几十纳米，因此Saltzman不得不必PLGA制备比以往更小的纳米颗粒，使其得以经过脑安排细胞空隙进入大脑深部。

　　2013年，Mark Saltzman的研讨小组报导，70 纳米巨细的PLGA纳米颗粒能够在大脑安排中分散，一同还能够携载并开释药物。他们挑选了一系列抗癌药物，找到了能够有用杀伤胶质瘤干细胞的药物，并将它与纳米颗粒结合构成纳米药物，成果发现这种靶向脑部胶质瘤干细胞的纳米药物制剂能够使小鼠颅内的脑胶质瘤（由人脑胶质瘤干细胞成长而来）缩小。

　　纳米药物医治鼠脑胶质瘤：颅内打针的纳米颗粒（赤色）被肿瘤细胞（绿色）吞噬，（图片来历：PNAS）

　　可是，小鼠的大脑比人的大脑要小得多。人大脑中的胶质瘤能够长到间隔原发灶2 cm之外的区域，这意味着纳米颗粒需求分散到很大的区域才会有用。在猪的大脑上进行的实验成果标明，这种对流增强药物运送的办法能够将纳米药物运送到约1000 mm3 的脑部安排内。现在，他们正在请求在校园的医学中心进行临床实验。

　　这种药物运送办法最吸引人的当地在于它能够运送任何需求进入大脑深层部位才干发挥药效的药物，它还答应药物以一种可控的办法跟着时刻缓慢开释，这是PLGA纳米颗粒的优势地点。假如这种脑部特异性运送体系在临床实验中展现出潜力，那么科学家能够用它运送新的抗癌药物或许其他神经毒性药物。Mark Saltzman说：“此前还没有人在肿瘤存在的状况下将纳米药物直接输入人的大脑中，因此，咱们还有许多需求探究学习的当地，可是咱们坚信这种办法在动物身上的确有用。”

　　Chan以为，每一个纳米药物范畴的研讨人员都应该测验这种回归根底的研讨办法。他以为纳米药物范畴的研讨人员应该着力于确认他们研讨成果的可重复性，并针对纳米颗粒在人体内的作用办法进行根底研讨。他解说说：“道理很简略，假如你不知道发电机的作业原理，就测验制作轿车，那么造出来的轿车必定开不了。假如你理解一个体系的作业原理，那你就能够改进它。”

　　现在这个范畴的严重应战仍然许多。比方，一个最常见的问题便是蛋白会结合纳米颗粒并阻挠其发挥作用。“任何时候你将纳米颗粒打针到血液中，都会有许多蛋白弱小地结合在纳米颗粒外表，构成一层蛋白冠，”MIT的生物医学工程师Kim Hamad-Schifferli说道，“要制备出一种不构成蛋白冠的纳米颗粒是不或许的。”虽然纳米技能科学家们煞费苦心，在纳米药物载体外表结合了肿瘤靶向分子，可是这层蛋白冠会掩盖在这些靶向分子上，阻挠它们与受体结合，然后削弱靶向才干。

　　因为无法阻挠蛋白冠构成，工程师们正在测验怎么使这层蛋白冠为我所用。Farokhzad以为能否操控蛋白吸附至关重要：纳米颗粒外表的蛋白能够影响纳米颗粒在血液中的循环时刻、免疫体系对纳米颗粒的反响以及纳米颗粒的终究去向。结合蛋白的纳米颗粒要么经过肾脏排出，要么被一种叫做巨噬细胞的免疫细胞吞噬后进入肝脏、肺或许脾脏，这些都是无法防止的。Farokhzad正在体系研讨纳米颗粒的尺度对蛋白冠化学性质的影响，而一个适宜的纳米颗粒很有或许经过吸附特定蛋白来引导其进入特定安排或许肿瘤。Hamad-Schifferli现已在体外研讨中发现，蛋白冠能够改进纳米颗粒促进或许按捺凝血的功能。

　　Chan也一直在进行纳米颗粒体内命运的根底研讨，他说：“咱们正在测验为人体规划纳米颗粒，可是咱们却无法在人体内测验它们。”因此，他的实验室开端与多伦多大学医学中心协作，退而求其次，在患者离体样品上进行实验，如能够经过灌注营养液使刚切除的肿瘤存活满足长的时刻，答应他们研讨纳米颗粒经过这些肿瘤安排的办法。

　　对大多数生物材料研讨人员而言，这样的研讨很难独立完结，可是Chan以为，这些研讨与临床实验很简略结合在一同。经过监控患者的临床反响，并将之与纳米药物经过患者肿瘤安排的信息结合在一同，纳米药物公司或许能够知道纳米药物是否发挥作用的原因，这些信息能够促进他们优化纳米颗粒。因为这种战略能够提示人体肿瘤的根底信息，因此越来越多的研讨人员开端运用这种研讨战略。

　　假如方针是立刻进步临床作用，或许有更简略的办法：运用分子成像技能提示患者对纳米药物的承受程度。个性化医疗简直成了一切癌症研讨范畴的指导思想，在纳米药物范畴也得到越来越多的运用。任何乳腺癌患者在确认她的体内是否有结合赫塞汀的受体之前都不会运用赫塞汀。因此，假如一个患者的肿瘤自身就将纳米药物拒之瘤外，那么也就不能运用纳米药物对这个患者进行医治。

　　坐落马萨诸塞州剑桥市的Merrimack Pharmaceuticals公司正在运用一种磁共振成像（MRI）造影剂Ferumoxytol来检测纳米药物是否能够进入患者肿瘤安排。Ferumoxytol是美国FDA同意用于临床的含氧化铁纳米颗粒的MRI造影剂。他们估测，假如Ferumoxytol能够进入肿瘤安排，那么医治性纳米药物也能够进入肿瘤安排。2014年，在圣地亚哥举行的美国癌症研讨学会年会上，这家公司展现了他们在12个晚期癌症患者身上进行的一项先导实验成果：造影剂纳米颗粒能够进入的肿瘤也倾向于吸取他们的纳米制剂MM-398——一种包载抗癌药物伊立替康的脂质体。这家公司现在期望经过两个1期临床实验去验证该成像成果的猜测作用：一个在患有乳腺癌或其他实体瘤的患者身上进行，另一个在患有转移性肿瘤或许是无法用手术切除的肿瘤患者身上进行。

　　与此一同，日本东京大学的Kazunori Kataoka正在运用印象学技能更深化地研讨被迫靶向，意图是规划适宜不同肿瘤以及不同肿瘤血管动力学的纳米颗粒。

　　Kataoka此前现已开发了四种纳米药物，现在正在进行临床实验，分别由日本千叶市纳米药物制作商Nanocarrier和东京跨国化学药物公司Nippon Kayaku担任，其间一种纳米药物正在胰腺癌患者身上进行3期临床实验，它能够呼应肿瘤部位细微偏酸的环境，促进药物快速开释。

　　在2016年2月宣告的一项研讨中，Kataoka转而要点研讨了不同巨细的纳米颗粒进入胰腺肿瘤的办法以及它们进入肿瘤时的状况。胰腺癌特别难治，胰腺癌安排严密，纳米颗粒很难进入其间。给小鼠打针不同巨细的磷酸钙纳米颗粒后，Kataoka的团队在长达10小时的时刻里，对小鼠的胰腺癌安排及肿瘤血管进行了每10分钟一次的接连成像。这些纳米颗粒不带着任何药物，可是在小鼠体内能够经过显微镜进行调查。

　　他们发现30 纳米左右的小纳米颗粒能够从血管浸透进入胰腺癌安排，可是大纳米颗粒只是经过血液随机的“纳米喷射”进入肿瘤安排。Kataoka以为：“纳米颗粒进入肿瘤的机理或许并不像人们此前以为的那么简略。”一同，小纳米颗粒能够进入肿瘤的严密安排，可是大纳米颗粒（即便经过纳米喷射进入肿瘤）只能停留在肿瘤外周。不过，他们在直肠结肠癌和卵巢癌肿瘤血管中并没有调查到相似“纳米喷射”现象，这些肿瘤血管更疏松，因此大纳米颗粒能够进入。这些信息提示咱们，针对胰腺癌应该挑选小纳米颗粒，而针对其他肿瘤或许需求挑选大纳米颗粒。Kataoka说，在适宜的患者、适宜的肿瘤中，抱负的纳米药物能“像携载小兵士的宇宙飞船相同发挥作用。”

　　Godzinski以为，像这种新的机理研讨将协助研讨人员为不同肿瘤、安排及患者因地制宜地规划纳米颗粒。以为纳米药物是一种能够轻松、精准地靶向肿瘤安排的纳米子弹的观念现已成为前史，可是，研讨人员达观地以为，根底研讨能够协助他们规划出新的纳米药物，使它们更挨近科幻小说中的版别。

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